In Nioh zullen de spelers als William spelen in een door oorlog verscheurt Japan. William is een blonde strijder die zeer goed is met zijn zwaard. Door zijn kennis in de zwaardkunst kan hij overleven in het door demonen geplaagde land van de samurai. Beter bekent als de Yokai zijn deze demonen neergestreken in een aantal gevaarlijke gebieden, altijd zoekend naar nieuw prooi. Je zult ook tegen andere samurai moeten vechten in bovennatuurlijke zwaardgevechten en intense groepsgevechten die je vaardigheden, geduld en strategie zullen testen.