Het jaar is 2029 en mechanisch aangepaste mensen worden beschouwd als outcasts, wat hen doemt tot een leven van complete en totale afzondering van de rest van de samenleving. Adam Jensen, ondertussen een ervaren geheim agent, wordt gedwongen om te werken in een wereld die zijn soort veracht. Gewapend met een nieuw arsenaal aan state-of-the-art wapens en augmentaties, moet hij de juiste aanpak én de juiste bondgenoten kiezen om een enorme wereldwijde samenzwering te ontrafelen.